HEMOGLOBINA
• Molécula
globular é uma proteína composta por tetramêros de cadeias de globina (duas
tipo alfa e duas tipo beta) e quatro grupos heme
• Síntese do
tipo de hemoglobina será de acordo com a fase do desenvolvimento (embrionário,
fetal, pós nascimento)
• A
hemoglobina é produzida durante a eritropoese, acumulando-se em grande
quantidade durante a fase de eritroblastos basófilos, policromatófilos e
ortocromáticos; a síntese continua ainda nos reticulócitos.
Síntese da Globina
• Maior
porção da Hb (componente protéico)
• Síntese:
ribossomos
• Síntese de
cadeias alfa e beta são controladas independentemente, mas de forma coordenada
e equilibrada (alfa e beta produzidas em quantidades equivalentes)
• Alfa e
zeta: cromossomo 16 • Gama, beta, delta e epsilon:
cromossomo 11
• Grupo HEME
exerce controle parcial na produção de cadeias de globina – diminui síntese HEME = diminui produção de
globina
Ontogenia da Hemoglobina
• No início do desenvolvimento embrionário – produção de
três hemoglobinas •
Fase fetal (HbF) e pequena quantidade de (HbA)
• Próximo ao nascimento inversão – a síntese de HbA é
intensaemente ativada e a produção de HbF diminui
• Nascimento – síntese de HbF ainda é de 60% do total
produzido e a substituição continua e ocorrerá em torno do sexto mês de vid
• Adulto – resquícios de HbF (1%) em pessoas normais e
em algumas famílias há hereditariedade para produção de níveis pouco mais
elevados de HbF (2-4%)
HEMOGLOBINAS VARIANTES
Principais causas:
- Mutação nas
regiões externas
• Substituição de um aa por outro de características
diferentes
• Hb S (falcização), Hb C (cristalização) e Hb E:
produzem alterações significantes no funcionamento da molécula
• 500 tipos de Hb variantes não patológicas (ex.: Hb O,
Hb J, Hb I, Hb N, Hb D)
- Mutação ou
deleção nas regiões internas
• Qualquer substituição na superfície interna causa
instabilidade molecular
• Hb instáveis: Precipitação na hemácia - corpos de
Heinz - anemia hemolítica
- Mutações nos
contatos ββ, alfaβ, alfa alfa
• Substituições de aa que participam dos contatos alfa1
beta2 das ligações químicas com o 2,3 DPG e do resíduo histidina C-terminal da
cadeia beta Hb com alterações na afinidade pelo O2
• Substituição dos resíduos de histidina distal ou
proximal do heme - oxidação espontânea e contínua do ferro - metaHb Ex.:
variantes do tipo M (Hb M) - indivíduos cianóticos, com ou sem anemia.
- Mutações nos
aminoácidos no pacote do grupo HEME
- Mutações nos
aminoácidos que se ligam ao grupo HEME
METAHEMOGLOBINA
• Forma de Hb
onde o Fe2+ está na forma de Fe3+ • Ocorre devido a oxidação espontânea
• Incapaz
de transportar o oxigênio
• Incapacidade da metahemoglobina redutase
• Intoxicação
com substâncias oxidantes: nitritos, sulfonamidas, lidocaína, água contaminada
com nitratos (transformados em nitritos por bactérias do trato intestinal)
SULFOHEMOGLOBINA
• Hb oxidada
de modo irreversível sulfonamidas
• Corpos de Heinz (precipitado citoplasmatico
de Sulfo Hb)
MIOGLOBINA
• Baixo peso
molecular
• Musculaturas esquelética e cardíaca
• Proteína ligadora de oxigênio
(reserva de oxigênio)
Alterações das Hemoglobinas
1) Adquiridas
•
Diminuição de A2: deficiência de ferro
•
Aumento de A2: malária, diabetes, Doença de
Chagas
•
Aumento de HbF: doenças mielóides
•
Metahemoglobinas: induzida por drogas
2) Hereditárias:
2.1-Qualitativa:
Alterações nos aminoácidos
Formação de Hb
variantes (Hb S,
C, D, E, outras)
Persistência hereditária da
HbF
2.2- Quantitativa:
• Mutações que alteram a quantidade das globinas (talassemias) –
classificam-se em alfa ou beta talassemias
HEMOGLOBINOPATIA C
• Hemoglobinopatia C- substituição do ácido glutâmico da cadeia β pela
lisina
Costuma apresentar anemia moderada, esplenomegalia • 1/5 da população
mista do sudeste brasileiro
• Heterozigose->assintomática
• Detecção eletroforética-> migração mais retardada que a HbS
Heterozigose:
- HbC/HbA
HEMOGLOBINOPATIA C
- Pacientes assintomáticos
Diagnóstico laboratorial
- Eletroforese de
hemoglobinas em pH alcalino – hemoglobina de migração mais retardada do que a
HbS
- Hemácias em alvo
Homozigose (HbC/HbC) e heterozigose com outra
hemoglobinopatia (HbC/HbS ou HbC/β talassemia):
• Hemácias em alvo, hipocromia (HbC/β talassemia) e discreto
aumento de HbA2 e disreto indícios de hemólise
• Aumento de reticulócito: até 8%
• Eletroforese
de Hb em pH alcalino:
ausência de HbA e presença de HbC
• Pacientes sintomáticos ou oligossintomáticos em geral
esplenomegalia é a única manifestação
• HbS/HbC (Síndrome falcêmica) – quadro clínico de
gravidade moderada a intensa semelhante à anemia falciforme
Outras Hemoglobinopatias
Outras Hemoglobinopatias
- Hemoglobinopatia D – anemia e esplenomegalia
discretas, não sofre fenômeno de falcização, apenas falciza quando se associa
com a Hb S
- Hemoglobinopatia E – anemia discreta, entretanto
quando se associa com a HbS ou com o gen talassêmico , o quadro clínico é mais
severo
- Hemoglobinas Instáveis- são substituições das cadeias Alfa ou Beta, que resultam em tetrâmeros instáveis que se desnaturam espontaneamente ou
sob efeito de drogas oxidantes. Para o diagnóstico são feitos testes de
estabilidade hemoglobínica ao calor e a coloração supra-vital para evidenciar
os corpúsculos de Heinz ( precipitados de Hb instável)
Fisiopatologia da Hb SS
• Hemoglobina S: substituição do ácido glutâmico pela
valina na posição 6 da cadeia beta
• Polimerização da HbS quando desoxigenada (desoxiHb) • Evento
fundamental na patogenia da anemia falciforme:
• células rígidas, formas aberrantes - oclusão vascular
e lesão tecidual
• Hb S polimerizada - proteína insolúvel
• Fatores que influenciam na polimerização: concentração
de O2 e de HbS, pH, temperatura, pressão, força iônica e presença de Hb normais
- HbS desoxigenada – insolúvel – agregação em polímeros
dependente de vários fatores: Conc. de O2, pH, conc. de HbS, temperatura,
pressão, força iônica e Hb normais
- A polimerização da HbS é o evento fundamental na
patogenia da anemia falciforme, resultando na alteração da forma do eritrócito
e na acentuada redução de sua deformabilidade.
- HbF inibe a polimerização – redução dos sintomas dos
pacientes com aumento de HbF
- HbA – participa pouco do polímero – ausência de
anormalidades em heterozigotos
Oclusão Vascular
• Adesão de hemácias falcizadas ao endotélio envolve o
complexo de integrinas αβ (menbrana de reticulócitos), liga-se a fibronectina e
molécula de adesão vascular 1 na superfície do endotélio principalmente após a
ativação de citocinas inflamatórias (neutrófilos exercendo importante papel
estimulador da ligação das hemácias falcizadas ao endotélio).
• Células endoteliais e reticulócitos CD36 ligam-se
trombospondina (plaquetas ativadas) liga-se a hemácias falcizadas(além de fator
de VonWillebrand)
• Vasoconstrição (aumento de endotelina)
• Fundamentos celulares da vaso-oclusão dependem da
adesão das hemácias falcizadas ao endotélio vascular e interação entre
leucócitos , plaquetas e hemácias
PADRÕES DA HERANÇA NA ANEMIA FALCIFORME
• “Síndromes falciformes” identifica falcização após redução na tensão
de oxigênio – definida pelo estado heterozigótico para hemoglobina S (traço
falciforme) – 50% de hemoglobina A – indivíduos assintomáticos
• “Doenças falciformes” falcização das hemácias conduz a manifestações
clínicas evidentes - anemia falciforme - estado homozigoto para a hemoglobina S
(SS), e as interações hemoglobina S—beta talassemia (S/β tal), hemoglobinopatia SC
(SC), hemoglobinopatia SD (SD) e hemoglobina S-persistência hereditária de
hemoglobina fetal (S/PHHF).
Padrões de herança na anemia falciforme
1- Homozigose: Anemia falciforme (HbSS)
2-
Heterozigose: Associações de HbS com outras
variantes de hemoglobinas:
HbD (HbSD)
HbC (HbSC)
Hb
Beta0 talassemia (HbS/ β0 talassemia) Hb β+ talassemia (HbS/ Beta+ talassemia) Hb α
talassemia (HbS/ α talassemia)
HbS-persistência hereditária de HbF (HbS/PHHF)
Moduladores adquiridos da gravidade
• Nível de HbF - inibe a polimerização, com diminuição
dos sintomas
• Nível de HbA - inibe a polimerização, com diminuição
dos sintomas
• Haplótipos (polimorfismos) do gene beta globina
• Infecção pelo Plasmodium falciparum – diminuição dos
sintomas – hemácias AS parasitadas são destruídas precocemente devido à HbS
Heterozigose AS:
• Sem anormalidade hematológica
• Concentração de HbS: Menor que 50%
• Hemácias, Hb, leucócitos e plaquetas normais
• Complicações renais: hematúria, infecções urinárias
(ambiente metabólico)
• Não é necessário tratamento médico: acompanhamento
genético
HeterozigoseHb SC:
• HbC: lisina / ácido glutâmico
• HbC:
não participa de maneira específica da desoxi-HbS • Evolução
clínica mais benigna que SS
• Muitas manifestações clínicas semelhantes da anemia
falciforme
Heterozigose HbS/beta talassemia:
• Associação HbS/β 0: ausencia total de HbA- evolução
semelhante a SS
• Associação HbS/β +: redução de HbA- evolução grave a
moderada
• Diagnóstico diferencial da SS: microcitose, hipocromia
e altos níveis de A2
Evolução da Anemia Falciforme
Evolução da Anemia Falciforme
• 2 meses - primeiras manifestações de dor •6 meses – esplenomegalia
•1
ano – 50% já tiveram crises dolorosas
•6 anos – 90% já tiveram crises dolorosas
Quadro clínico
• Variáveis – derivadas primariamente da vaso-oclusão e em menor grau da
anemia
• Anemia
• Esplenomegalia - sequestro esplênico • Hemólise: tempo de
meia-vida mais curta dos eritrócitos (HbS) ± 10 a 20 dias
• Palidez,
• Icterícia,
•
Retinopatia proliferativaquentes em pacientes HbS/HbC (mais fre
• Maior
susceptibilidade à infecções
Crise Dolorosa
Fatores Desencadeantes
• Mudanças bruscas de temp. (Frio) • Trauma
• Desidratação
• Esforço
físico
• Infecções
• Hipóxia
• Acidose
• Estresse emocional
Quadro clínico
• Sequestro esplênico
• Dactilite ou Síndrome
Mão-Pé
Sistema linfo-hematopoético:
• Anemia; asplenia; esplenomegalia crônica;
sequestro esplênico agudo
Pele:
• Palidez; icterícia; úlceras de perna
Osteoarticular:
• Síndrome mão-pé; dores osteoarticulares; osteomielite;
necrose asséptica da cabeça do fêmur
Olhos:
• Retinopatia proliferativa; glaucoma; hemorragia retiniana
Sistema nervoso central:
• Infarto; hemorragia cerebral
Cardiopulmonar:
• Cardiomegalia; insuficiência cardíaca; infarto
pulmonar; pneumonia
Urogenital:
• Priapismo; hipostenúria; proteinúria; IRC
Gastrointestinal e abdominal:
• Crises de dor abdominal; cálculos
biliares; icterícia obstrutiva; hepatopatia
Geral:
• Hipodesenvolvimento somático; retardo da maturação sexual;
maior suscetibilidade a infecções
Crises:
• Vaso-oclusivas; Aplásticas; Hemolíticas; Infecções
Diagnóstico Laboratorial
- Hemoglobina entre 6 e 10g/dl
- Hematoscopia: Hms normocrômica e normocítica – na
doença observa-se Hms falciformes, corpos de Howell-Jolly, pontilhado basófilo,
anel de cabot, ocasionalmente eritroblastos circulantes (entre 5-20%),
Anisocitose intensa com policromatofilia, hemácias em alvo
- Medula Ossea: Hiperplasia
eritróide
- Reticulócitos ( entre 5-20%)
- Leucocitose, às vezes com desvio à esquerda, alteração
que nem sempre está relacionada com processo infeccioso.
Ambas alterações estão associadas à hiperplasia de medula óssea em
pacientes com hipofunção esplênica.
Esfregaço Sanguíneo
• Anisocitose com policromatofilia • Poiquilocitose
• Hemácias
em alvo
• Corpos de Howel-Jolly, anel de cabot e pontilhado
basófilo
Diagnóstico Laboratorial
Os dados laboratoriais de hemólise estão presentes:
- Prova de falcização - positivo
- Eletroforese da hemoglobina – HbS 90 a 100% Ausência de HbA HbF 2 a 10%
- bilirrubina indireta
- redução de haptoglobina
- elevação de urobilinogênio
urinário
- Os níveis de ferritina estão normais nos pacientes
pouco transfundidos e aumentada nos que receberam mais transfusões.
Diagnóstico Diferencial
Depende da comprovação da existencia da HbS
(teste de falcização positivo):
• Eletroforese de hemoglobina
• Cromatrografia
líquida de alta pressão (HPLC) • PCR
Quadro laboratorial da Fase Estável
• Hb: 6-10g/dl
• anemia normocítica e normocrômica • reticulócitos:
5-20%
• VCM:
normal
• leucocitose
com desvio a esquerda
• plaquetas: 1.000.000/μL
Tratamento
Tratamento farmacológico
• Hidratação
• Analgesia (analgésicos comuns, antiinflamatórios,opióides)
• Tratar complicações
Transfusões
• Formas mais freqüentemente utilizadas de tratamento das complicações
agudas e crônicas da doença
• Hidroxyureia e o transplante de medula Terapias eficazes