HEMOGLOBINOPATIAS E ANEMIA FALCIFORME

HEMOGLOBINA

• Molécula globular é uma proteína composta por tetramêros de cadeias de globina (duas tipo alfa e duas tipo beta) e quatro grupos heme

• Síntese do tipo de hemoglobina será de acordo com a fase do desenvolvimento (embrionário, fetal, pós nascimento)

• A hemoglobina é produzida durante a eritropoese, acumulando-se em grande quantidade durante a fase de eritroblastos basófilos, policromatófilos e ortocromáticos; a síntese continua ainda nos reticulócitos.

Síntese da Globina

• Maior porção da Hb (componente protéico)

• Síntese: ribossomos

• Síntese de cadeias alfa e beta são controladas independentemente, mas de forma coordenada e equilibrada (alfa e beta produzidas em quantidades equivalentes)

• Alfa e zeta: cromossomo 16 • Gama, beta, delta e epsilon:

cromossomo 11

• Grupo HEME exerce controle parcial na produção de cadeias de globina – diminui síntese HEME = diminui produção de globina

Ontogenia da Hemoglobina

• No início do desenvolvimento embrionário – produção de três hemoglobinas • Fase fetal (HbF) e pequena quantidade de (HbA)

• Próximo ao nascimento inversão – a síntese de HbA é intensaemente ativada e a produção de HbF diminui

• Nascimento – síntese de HbF ainda é de 60% do total produzido e a substituição continua e ocorrerá em torno do sexto mês de vid

• Adulto – resquícios de HbF (1%) em pessoas normais e em algumas famílias há hereditariedade para produção de níveis pouco mais elevados de HbF (2-4%)

HEMOGLOBINAS VARIANTES

Principais causas:

- Mutação nas regiões externas

• Substituição de um aa por outro de características diferentes

• Hb S (falcização), Hb C (cristalização) e Hb E: produzem alterações significantes no funcionamento da molécula

• 500 tipos de Hb variantes não patológicas (ex.: Hb O, Hb J, Hb I, Hb N, Hb D)

- Mutação ou deleção nas regiões internas

• Qualquer substituição na superfície interna causa instabilidade molecular

• Hb instáveis: Precipitação na hemácia - corpos de Heinz - anemia hemolítica

- Mutações nos contatos ββ, alfaβ, alfa alfa

• Substituições de aa que participam dos contatos alfa1 beta2 das ligações químicas com o 2,3 DPG e do resíduo histidina C-terminal da cadeia beta Hb com alterações na afinidade pelo O2

• Substituição dos resíduos de histidina distal ou proximal do heme - oxidação espontânea e contínua do ferro - metaHb Ex.: variantes do tipo M (Hb M) - indivíduos cianóticos, com ou sem anemia.

- Mutações nos aminoácidos no pacote do grupo HEME

- Mutações nos aminoácidos que se ligam ao grupo HEME

METAHEMOGLOBINA

• Forma de Hb onde o Fe2+ está na forma de Fe3+ • Ocorre devido a oxidação espontânea
• Incapaz de transportar o oxigênio
• Incapacidade da metahemoglobina redutase

• Intoxicação com substâncias oxidantes: nitritos, sulfonamidas, lidocaína, água contaminada com nitratos (transformados em nitritos por bactérias do trato intestinal)

SULFOHEMOGLOBINA

• Hb oxidada de modo irreversível sulfonamidas
• Corpos de Heinz (precipitado citoplasmatico de Sulfo Hb)

MIOGLOBINA

• Baixo peso molecular
• Musculaturas esquelética e cardíaca
• Proteína ligadora de oxigênio (reserva de oxigênio)

Alterações das Hemoglobinas

1) Adquiridas

•    Diminuição de A2: deficiência de ferro

•    Aumento de A2: malária, diabetes, Doença de Chagas

•    Aumento de HbF: doenças mielóides

•    Metahemoglobinas: induzida por drogas

2) Hereditárias:

2.1-Qualitativa:

Alterações nos aminoácidos

Formação de Hb variantes (Hb S, C, D, E, outras)

Persistência hereditária da HbF

2.2- Quantitativa:

• Mutações que alteram a quantidade das globinas (talassemias) – classificam-se em alfa ou beta talassemias

HEMOGLOBINOPATIA C

• Hemoglobinopatia C- substituição do ácido glutâmico da cadeia β pela lisina

Costuma apresentar anemia moderada, esplenomegalia • 1/5 da população mista do sudeste brasileiro

• Heterozigose->assintomática

• Detecção eletroforética-> migração mais retardada que a HbS

Heterozigose:

- HbC/HbA

HEMOGLOBINOPATIA C

- Pacientes assintomáticos

Diagnóstico laboratorial

- Eletroforese de hemoglobinas em pH alcalino – hemoglobina de migração mais retardada do que a HbS

- Hemácias em alvo

Homozigose (HbC/HbC) e heterozigose com outra hemoglobinopatia (HbC/HbS ou HbC/β talassemia):

• Hemácias em alvo, hipocromia (HbC/β talassemia) e discreto aumento de HbA2 e disreto indícios de hemólise

• Aumento de reticulócito: até 8%
• Eletroforese de Hb em pH alcalino:

ausência de HbA e presença de HbC

• Pacientes sintomáticos ou oligossintomáticos em geral esplenomegalia é a única manifestação

• HbS/HbC (Síndrome falcêmica) – quadro clínico de gravidade moderada a intensa semelhante à anemia falciforme

Outras Hemoglobinopatias

Outras Hemoglobinopatias

- Hemoglobinopatia D – anemia e esplenomegalia discretas, não sofre fenômeno de falcização, apenas falciza quando se associa com a Hb S

- Hemoglobinopatia E – anemia discreta, entretanto quando se associa com a HbS ou com o gen talassêmico , o quadro clínico é mais severo

- Hemoglobinas Instáveis- são substituições das cadeias Alfa ou Beta, que resultam em tetrâmeros instáveis que se desnaturam espontaneamente ou sob efeito de drogas oxidantes. Para o diagnóstico são feitos testes de estabilidade hemoglobínica ao calor e a coloração supra-vital para evidenciar os corpúsculos de Heinz ( precipitados de Hb instável)

Fisiopatologia da Hb SS

• Hemoglobina S: substituição do ácido glutâmico pela valina na posição 6 da cadeia beta

• Polimerização da HbS quando desoxigenada (desoxiHb) • Evento fundamental na patogenia da anemia falciforme:

• células rígidas, formas aberrantes - oclusão vascular e lesão tecidual

• Hb S polimerizada - proteína insolúvel

• Fatores que influenciam na polimerização: concentração de O2 e de HbS, pH, temperatura, pressão, força iônica e presença de Hb normais

- HbS desoxigenada – insolúvel – agregação em polímeros dependente de vários fatores: Conc. de O2, pH, conc. de HbS, temperatura, pressão, força iônica e Hb normais

- A polimerização da HbS é o evento fundamental na patogenia da anemia falciforme, resultando na alteração da forma do eritrócito e na acentuada redução de sua deformabilidade.

- HbF inibe a polimerização – redução dos sintomas dos pacientes com aumento de HbF

- HbA – participa pouco do polímero – ausência de anormalidades em heterozigotos

Oclusão Vascular

• Adesão de hemácias falcizadas ao endotélio envolve o complexo de integrinas αβ (menbrana de reticulócitos), liga-se a fibronectina e molécula de adesão vascular 1 na superfície do endotélio principalmente após a ativação de citocinas inflamatórias (neutrófilos exercendo importante papel estimulador da ligação das hemácias falcizadas ao endotélio).

• Células endoteliais e reticulócitos CD36 ligam-se trombospondina (plaquetas ativadas) liga-se a hemácias falcizadas(além de fator de VonWillebrand)

• Vasoconstrição (aumento de endotelina)

• Fundamentos celulares da vaso-oclusão dependem da adesão das hemácias falcizadas ao endotélio vascular e interação entre leucócitos , plaquetas e hemácias

PADRÕES DA HERANÇA NA ANEMIA FALCIFORME

• “Síndromes falciformes” identifica falcização após redução na tensão de oxigênio – definida pelo estado heterozigótico para hemoglobina S (traço falciforme) – 50% de hemoglobina A – indivíduos assintomáticos

• “Doenças falciformes” falcização das hemácias conduz a manifestações clínicas evidentes - anemia falciforme - estado homozigoto para a hemoglobina S (SS), e as interações hemoglobina S—beta talassemia (S/β tal), hemoglobinopatia SC (SC), hemoglobinopatia SD (SD) e hemoglobina S-persistência hereditária de hemoglobina fetal (S/PHHF).

Padrões de herança na anemia falciforme

1- Homozigose: Anemia falciforme (HbSS)
2- Heterozigose: Associações de HbS com outras

variantes de hemoglobinas:
HbD (HbSD)
HbC (HbSC)
Hb Beta0 talassemia (HbS/ β0 talassemia) Hb β+ talassemia (HbS/ Beta+ talassemia) Hb α talassemia (HbS/ α talassemia)

HbS-persistência hereditária de HbF (HbS/PHHF)

Moduladores adquiridos da gravidade

• Nível de HbF - inibe a polimerização, com diminuição dos sintomas

• Nível de HbA - inibe a polimerização, com diminuição dos sintomas

• Haplótipos (polimorfismos) do gene beta globina

• Infecção pelo Plasmodium falciparum – diminuição dos sintomas – hemácias AS parasitadas são destruídas precocemente devido à HbS

Heterozigose AS:

• Sem anormalidade hematológica

• Concentração de HbS: Menor que 50%

• Hemácias, Hb, leucócitos e plaquetas normais

• Complicações renais: hematúria, infecções urinárias (ambiente metabólico)

• Não é necessário tratamento médico: acompanhamento genético

HeterozigoseHb SC:

• HbC: lisina / ácido glutâmico
• HbC: não participa de maneira específica da desoxi-HbS • Evolução clínica mais benigna que SS

• Muitas manifestações clínicas semelhantes da anemia falciforme

Heterozigose HbS/beta talassemia:

• Associação HbS/β 0: ausencia total de HbA- evolução semelhante a SS

• Associação HbS/β +: redução de HbA- evolução grave a moderada

• Diagnóstico diferencial da SS: microcitose, hipocromia e altos níveis de A2

Evolução da Anemia Falciforme

Evolução da Anemia Falciforme

• 2 meses - primeiras manifestações de dor •6 meses – esplenomegalia
•1 ano – 50% já tiveram crises dolorosas
•6 anos – 90% já tiveram crises dolorosas

Quadro clínico

• Variáveis – derivadas primariamente da vaso-oclusão e em menor grau da anemia

• Anemia
• Esplenomegalia - sequestro esplênico • Hemólise: tempo de meia-vida mais curta dos eritrócitos (HbS) ± 10 a 20 dias
• Palidez,
• Icterícia,
• Retinopatia proliferativaquentes em pacientes HbS/HbC (mais fre
• Maior susceptibilidade à infecções

Crise Dolorosa

Fatores Desencadeantes

• Mudanças bruscas de temp. (Frio) • Trauma
• Desidratação
• Esforço físico

• Infecções
• Hipóxia
• Acidose
• Estresse emocional

Quadro clínico

• Sequestro esplênico
• Dactilite ou Síndrome Mão-Pé

Sistema linfo-hematopoético:
• Anemia; asplenia; esplenomegalia crônica; sequestro esplênico agudo

Pele:
• Palidez; icterícia; úlceras de perna

Osteoarticular:
• Síndrome mão-pé; dores osteoarticulares; osteomielite; necrose asséptica da cabeça do fêmur

Olhos:
• Retinopatia proliferativa; glaucoma; hemorragia retiniana

Sistema nervoso central:
• Infarto; hemorragia cerebral

Cardiopulmonar:
• Cardiomegalia; insuficiência cardíaca; infarto pulmonar; pneumonia

Urogenital:
• Priapismo; hipostenúria; proteinúria; IRC

Gastrointestinal e abdominal:
• Crises de dor abdominal; cálculos biliares; icterícia obstrutiva; hepatopatia

Geral:
• Hipodesenvolvimento somático; retardo da maturação sexual; maior suscetibilidade a infecções

Crises:
• Vaso-oclusivas; Aplásticas; Hemolíticas; Infecções

Diagnóstico Laboratorial

- Hemoglobina entre 6 e 10g/dl

- Hematoscopia: Hms normocrômica e normocítica – na doença observa-se Hms falciformes, corpos de Howell-Jolly, pontilhado basófilo, anel de cabot, ocasionalmente eritroblastos circulantes (entre 5-20%), Anisocitose intensa com policromatofilia, hemácias em alvo

   - Medula Ossea: Hiperplasia eritróide

   - Reticulócitos ( entre 5-20%)

- Leucocitose, às vezes com desvio à esquerda, alteração que nem sempre está relacionada com processo infeccioso.

Ambas alterações estão associadas à hiperplasia de medula óssea em pacientes com hipofunção esplênica.

Esfregaço Sanguíneo

• Anisocitose com policromatofilia • Poiquilocitose
 • Hemácias em alvo

• Corpos de Howel-Jolly, anel de cabot e pontilhado basófilo

Diagnóstico Laboratorial

Os dados laboratoriais de hemólise estão presentes:

- Prova de falcização - positivo

- Eletroforese da hemoglobina – HbS 90 a 100% Ausência de HbA HbF 2 a 10%

   - bilirrubina indireta

   - redução de haptoglobina

   - elevação de urobilinogênio urinário

- Os níveis de ferritina estão normais nos pacientes pouco transfundidos e aumentada nos que receberam mais transfusões.

Diagnóstico Diferencial

Depende da comprovação da existencia da HbS (teste de falcização positivo):

• Eletroforese de hemoglobina
• Cromatrografia líquida de alta pressão (HPLC) • PCR

Quadro laboratorial da Fase Estável

• Hb: 6-10g/dl
• anemia normocítica e normocrômica • reticulócitos: 5-20%
• VCM: normal
• leucocitose com desvio a esquerda
• plaquetas: 1.000.000/μL

Tratamento 

Tratamento farmacológico

• Hidratação
• Analgesia (analgésicos comuns, antiinflamatórios,opióides)

• Tratar complicações

Transfusões

• Formas mais freqüentemente utilizadas de tratamento das complicações agudas e crônicas da doença

• Hidroxyureia e o transplante de medula Terapias eficazes