quinta-feira, 9 de maio de 2013

Introdução e Metabolismo do Fe


ANEMIAS - INTRODUÇÃO
Indivíduos cujo os níveis de hemoglobina estão muito abaixo do níveis arbitrados pela OMS em 13dg/L () e 12dg/L () e 11dL/g (Crianças).
Também é um conceito de Anemia, a condição de decréscimo na massa eritrocitária total corporal.

É caracterizado por:
- Baixa do Hematócrito (quantidade do volume celular no sangue total)
- Baixa da Hemoglobina
- Baixa de Hemácias/Volume de Sangue

Os níveis de Hematócrito e Hemoglobina variam de acordo com
- Fase de desenvolvimento
- Estimulação Hormonal
- Tensão de O2 no ambiente
- Idade e sexo

CLASSIFICAÇÃO DAS ANEMIAS
- Fisiológica
         . Diminuição da produção
         . Destruição das hemácias aumentada
         . Perdas hemorrágicas

Hemograma Completo
Contagem de Reticulócitos
- >=2,5%: Hemólise/Hemorragia
- <2,5%: Morfologia dos eritrócitos
         . Normocítica: Hipoproliferativa
         . Macro e Micro: Distúrbios da Maturação

- Morfológica (Tamanho médio das Hm - VCM)
         . Microcítica (VCM baixo - Deficiência de Ferro, Talassema, Hb E Anemia Sideroblástica)
         . Normocítica (Ret. Alto: Hemorragia Aguda, Esplenomegalia, Anemia Hemolítica || Ret. Baixo: Anemia Crônica, IRC, Hepatopatia crônica, doença endócrina, anemia aplástica, anemia mielocítica, displasia dos eritrócitos)
         . Macrocítica (VCM alto - Megaloblástica: Deficiência de Folato/B12 ou Drogas || Não megaloblásticas: Álcool, Hipotireoidismo, doença hepática crônica, pós esplenectomia, doença primária da medula óssea)

Anemia por falta de:
- Eritopoietina: Anemia normocítica
- Fe: Anemia microcítica
- Folato/B12: Anemia macrocítica
- Anemia por hemorragia (anemia hemolítica) e hemólise gera uma anemia normocítica.

- Patológica
- Produção inadequada de hemoglobina: hemograma evidencia eritrócitos menores que o normal, por lhes faltar conteúdo. Microcitose.
- Inibição da proliferação eritróide:Falta na B12, Uso de drogas antibládticas e algumas doenças próprias na medula óssea. Macrocitose.
- Excesso da destruíção periférica dos eritrócitos: nos dias em que sucedem a uma hemorragia haverá aumento significativo de reticulócitos, caracterizando a hiperregeneração reacional do tecido eritróide.
- Acompanhando doenças crônicas: hemograma caracteriza-se por não ser esclarecedor.

- Fisiopatológica
- Anemia por perda hemorrágica: Aumento do reticulócito visto na aguda, e na crônica haverá uma deficiência de ferro.
- Anemia por falta de produção dos eritrócitos: São encontrados reticulócitos baixos. Pode ser causada por diminuição do tecido eritropoiético, por uma queda dos fatores de estímulo a medula óssea, por invasão da medula óssea ou por deficiências carenciais devido a eritroceto-formação.
- Anemia por excesso de destruição dos eritrócitos: Aumento de reticulócitos. Pode ser por agressão direta aos eritrócitos, ou por um sequestro excessivo de hemácias.
Caso houver falta de produção, haverá reticulócito baixo, caso houver excesso de destruição de hemácias haverá reticulócito alto.

- Citométrica
- Normocrômica (CHCM e VCM normais)
Anemias de doença crônica
Anemia hemolítica
Anemia de hemorragia aguda
Anemias aplásticas

- Normocrômicas - Macrocíticas (CHCM normal e VCM baixo)
Deficiência da Vitamina B12
Deficiência de folatos

- Hipocrômicas (CHCM baixo e VCM baixo)
Anemia por deficiência de ferro
Talassemias
Anemia das doenças

- Apresentação clínica
Anorexia
Irregularidade intestinal
Perda de peso
Náuseas
Hemorragia retiniana
Astenia
Palpitações
Glossite
Zumbidos
Síncope
Linfoadenopatia
Cefaléia
Astenia
Esplenomegalia
Hiperssensibilidade ao frio
Taquicardia
Baixa tolerância ao exercício físico
Palidez

Apesar de ter um cortejo de sinais e sintomas próprios, a anemia não é, em si, uma doença, mas uma síndrome, pois pode decorrer de uma extensa lista de causas

METABOLISMO DO FERRO
O Fe2+ é indispensável para a formação da hemoglobina.
Sua fonte é ou por ingestão, ou pela degradação de hemoglobina.
As mulheres necessitam de mais ferro por causa da menstruação. É uma perda fisiológica para que haja equilíbrio.

O ferro é absorvido no intestino. Em quantidade adequada, ele é armazenado no fígado, na proteína chamada ferritina. As proteínas responsáveis pelo transporte são chamadas de transferrinas.

Sequência Biológica

1- Ingestão

2- Absorção
O Fe2+ precisa de acidez para estabilizar a molécula, podendo ser absorvida. Ele transforma o Fe3+ em Fe2+
Ele precisa da expressão de DMT1 para ser absorvido e entrar nos enterócitos. Sua absorção ocorre no duoeno e jejuno proximal.
Caso o ferro ingerido esteja na forma de Fe3+, ele será reduzido pela enzima ferroredutase para depois ser carreado para dentro dos enterócitos pela DMT1.
Após isso, ou ele é guardado na forma de Ferritina, ou ele será ligado a uma Transferrina por meio de uma Ferroportina, e será transportado a medula óssea para ser utilizado. Para se ligar a Transferrina, o Fe2+ deverá ser oxidado em Fe3+.
O armazenamento pode ocorrer nas células duodenais, hepatócitos e macrófagos.
O ferro presente na carne é o mais fácil de ser absorvido

FATORES QUE FAVORECEM NA ABSORÇÃO DO FERRO
O ferro no estado ferroso (Fe++) é melhor absorvido.
- Ferro hêmico (presente na carne) é mais facilmente absorvido que aquele presente em outros alimentos
 O ácido clorídrico gástrico transforma o Fe+++ em Fe++.
- Substâncias redutoras auxiliam a absorção do ferro - ácido ascórbico (vitamina C), hidroquinona, sorbitol, frutose, lactato...
- Deficiência de ferro - aumenta a apotransferrina, aumentando a absorção de ferro
- Aumento da eritropoiese.
- Gestação
FATORES QUE DIFICULTAM A ABSORÇÃO DO FERRO
- O ferro no estado férrico.
- Cereais.
- Álcalis: anti-ácidos e secreção pancreática.
- Presença de fitatos, oxalatos e fosfatos retardam a absorção do ferro – há complexação
- Ferro em excesso.
- Diminuição da eritropoiese. • Infecções.
- Ingestão de chá.
- Desferoxamina.
- Ligação a transferrina (proteína que transporta o ferro), quando saturada diminui a absorção, indicando que há ferro suficiente; e quando a transferrina está sem ferro ligado (apotransferrina) aumenta a absorção pois indica necessidade de ferro no organismo

3- Transporte
O Fe3+ é transportado pela transferrina, que são um conjuto de proteínas classificadas como betaglobulinas.
Cada transferrina se liga a dois átomos de ferro. Esses receptores da transferrina cedem o ferro ao eritoblasto.
Em condições normais, um terço de ferritina encontra-se saturada.

4- Utilização
Cerca de 93% do ferro se torna orgânico e é utilizado em proteínas respirtaórias (hemoglobina e mioglobina), proteínas de estocagem (ferritina) e várias outras enzimas.
Apenas 7% do ferro absorvido não é orgânico.

5- Produção
O ferro não é produzido no corpo, mas de 20% a 2% é liberado diariamente para o plasma devido a degradação da hemoglobina.

6- Estocagem/ Armazenamento
20% do total de ferro no organismo (0,5 a 1,0g) é estocado como ferritina ou hemossiderina no fígado, baço e medula óssea. Ele pode ser rapidamente mobilizado para a síntese de hemoproteínas. Outros 20% é pra formação de mioglobina e 60% são exclusivos para a formação de hemoglobinas.
O ferro não tem via de excreção, e, dessa forma, existe um mecanismo para sua conservação e deóstico.
A ferritina libera o ferro mais facilmente, por isso, quando há necessidade de fornecimento de ferro aos eritoblastos, é de rápido acesso por está ligado a ferritina.
Ae hemossiderina é uma forma mais estável e menos acessivel, portanto, menos utilizada.

7- Excreção
Há uma perda de ferro diária, que ocorre por meio de fezes, urina, suor, descamação da pele, desgaste das mucosas, menstruação e lactação

8- Regulação: Depende da dieta

1) Regulação intracelular – quantidade de ferro que a célula dispõe.
Proteínas reguladoras do ferro (IRP1 e IRP2) controlam a expressão pós-transcricional dos genes moduladores da captação e estoque do ferro
Diminuição da quantidade de ferro intracelular => as IRPs se ligam a IRE (Elementos responsivos ao ferro)
- IREs extremidade 3’ a ligação com IRP protege o RNAm de degradação e prossegue a síntese protéica
- IREs extremidade 5’ a ligação com IRP inibe a tradução do RNAm diminuindo a síntese protéica

2) Regulação sistêmica – hepcidina papel crucial (HEPCIDINA)
Hormônio peptídico circulante sintetizado no fígado recentemente descrito com papel regulatório fundamental na homeostase do ferro.
- Coordena o uso e o estoque de ferro de acordo com sua aquisição.
- Regulador negativo do metabolismo do ferro
- Mediador da imunidade inata
- Atividade antimicrobiana – propriedade de romper membranas microbianas e restringir disponibilidade de ferro ao desenvolvimento microbiano

Sobrecarga do ferro -> aumenta expressão de hepcidina -> diminui a absorção de ferro pelos enterócitos devido a inibição da expressão da DMT-1 -> anemia microcítica e hipocrômica
- Anemia e hipoxemia -> reduzem a expressão de hepcidina -> aumento da absorção de ferro pelos enterócitos consequência sobrecarga de ferro (fígado, pâncreas e coração) e depleção de ferro nos macrófagos aumentando a disponibilidade de ferro para a eritropoese
Ferroportina é o receptor de hepcidina e a interação dos dois controla os níveis de ferro nos enterócitos, hepatócitos e macrófagos.
O complexo hepcidina-ferroportina é internalizado na membrana basolateral dos macrófagos e a ferroportina é degradada, bloqueando a liberação do ferro dessas células. Como consequência ocorre acúmulo de ferro nos hepatócitos e macrófagos resultando na baixa saturação da transferrina e menos ferro liberado para desenvolvimento dos eritroblastos. Nos enterócitos, a hepcidina inibe a expressão da DMT-1 inibindo a captação do ferro do intestino.

Há um aumento da absorção de sais de ferro pelo duodeno como resultado do aumento da expressão de transportadores de ferro nas membranas apical e basolateral (DMT-1 e Transferrina)

Principal mecanismo de regulação na deficiência de ferro: expressão dos receptores de transferrina na superfície celular (encontrados principalmente nos precursores de eritrócitos)

TEORIA DO BLOQUEIO MUCOSO
Nas células vilosas intestinais, a proteína HFE e o receptor de transferrina TfR localizam-se no retículo endoplasmático perinuclear e, o complexo HFE-TfR modularão a capacidade absortiva do enterócito.
Transferrina diférrica compete com a HFE pela ligação ao receptor TfR1
- Aumento na concentração de Tfdiférrica maior é a ligação de Tf ao TfR1 e a HFE livre sinaliza para o núcleo aumentar a síntese de hepcidina (inibe a capacidade absortiva devido a inibição da expressão de DMT-1)
- Diminuição na saturação de Tf, aumenta a ligação de TfR1-HFE levando a diminuição da expressão de hepcidina (aumenta a capacidade absortiva)

Estado inflamatório leva liberação excessiva de citocinas e proteínas de fase aguda

Consequências:
Anormalidades no metabolismo e utilização prejudicada do ferro
Redução da sobrevida das hemácias
Produção inadequada e bloqueio da resposta dos progenitores eritróides à eritropoetina
Proliferação e diferenciaçãoalteradas dos progenitores eritróides
- A IL-6 estimula a excreção urinária de hepcidina e induz a hipoferremia
- Age diretamente nos hepatócitos estimulando a produção de hepcidina que diminuição na expressão de DMT-1 e Dcytb (diminui absorção de ferronos enterócitos) e bloqueia a liberação de ferro dos macrófagos (diminui a disponibilidade de ferro para a eritropoese)
Quando há pouco ferro, não há como gerar o heme e os eritroblastos reprimem a síntese da globina, resultando em eritrócitos com baixos níveis de hemoglobina –> Anemia microcítica e hipocrômica


ANEMIAS POR FALTA DE PRODUÇÃO
Deficiência de elementos essenciais:

- Anemia ferropriva (ferro)
- Anemia Megaloblástica (ácido fólico e/ou vitamina B12)

Deficiência de produção nos eritroblastos:

- Aplasia medular, eritroblastopenia pura, aplasias hereditárias
- Síndrome Mielodisplásica
- Infiltração medular
- Leucemias
- Linfomas
- Mieloma
- Carcinomas
- Mielofibrose

Endocrinopatias:

- Hipotireidismo, Insuficiência Adrenal, Hipertireoidismo
- Insuficiência renal
- Outras: cirrose, doenças inflamatórias crônicas

ANEMIAS POR EXCESSO DE DESTRUIÇÃO

Excesso de destruição:

Intravasculares

- Defeitos de membrana
- Déficit enzimático
- Hemoglobinopatias
- Porfirias
- Outras: saturnismo, hemoglobinúria paroxística noturna
Extravasculares

- Anticorpos: alo ou auto-anticorpos, drogas
- Hiperesplenismo
- Trauma mecânico; próteses valvulares, microangiopatias
- Infecções: malária, clostridium

Hemólise intravascular:  traumas diretos, fixação do complemento e toxinas exógenas
Liberação de excesso de Hb no plasma excede a capacidade de captação de proteínas plasmáticas, parte será filtrada nos rins e excretada na urina (hemoglobinúria -> sinal específico de hemólise intravascular)
Hemólise extravascular: 
Células captadas pelos macrófagos no baço, fígado e medula óssea, destruídas e digeridas. (Hemácias envelhecidas – hipóxia, acidez e hipoglicemia – sinalização para destruição)- Baço aumentado pode sequestrar e destruir hemácias normais (hiperesplenismo)

Alterações encurtam tempo de vida das hemácias

Anormalidades da membrana eritrocitária
Anormalidades da hemoglobina
Anormalidades das vias metabólicas
Agressão direta às hemácias

Síntese ou maturação anormal dentro da medula óssea gera (Eritropoese ineficaz)

Aumento de catabolismo:
bilirrubina indireta, icterícia, hepatoesplenomegalia, esplenomegalia, litíase

Hiperplasia mielóide e produção aumentada de hemácias:
reticulócitos, presença de eritroblastos (células imaturas) em circulação e alterações esqueléticas

PERDAS HEMORRÁGICAS

Agudas:
Traumas
Cirurgias
Hemorragias nos tratos gastrintestinal e genital

Crônicas:
Úlceras
Tumores intestinais
Parasitas intestinais
Menstruações abundantes

QUADRO CLÍNICO

Sintomas causados pela diminuição da volemia:

Palidez das mucosas
Descoloração dos órgãos e tecidos

Sintomas ocasionados pela hipóxia:

Cefaléia, vertigens, tonturas, lipotimia, zumbidos, fraqueza muscular, cãibras, claudicação intermitente
Comprometimento do desenvolvimento somático, neuromotor e sexual

Sintomas ocasionados pelos mecanismos compensatórios:

Aumento do volume-minuto cardíaco, aumento da velocidade de circulação sanguínea e diminuição da viscosidade sanguínea: Taquicardia, palpitações, sopro cardíaco, Insuficiência cardíaca
Redistribuição do fluxo sanguíneo: palidez cutaneomucosa
Diminuição da afinidade da Hb pelo oxigênio: 2,3 –di-fosfoglicerato (2,3-DPG) dificultando a ligação da Hb ao oxigênio

Apresentação Clínico-laboratorial
Com hemoglobina entre 9 e 11 g/dL há irritabilidade, cefaléia e astenia psíquica; nos idosos há fatigabilidade e podem ocorrer dores anginosas. 

Com hemoglobina entre 6 e 9 g/dL há taquicardia, dispnéia e fadiga aos menores esforços. 

Com hemoglobina abaixo de 6 g/dL a sintomatologia está presente mesmo em atividades sedentárias e quando abaixo de 3,5 g/dL a insuficiência cardíaca é iminente e toda a atividade impossível .

DIAGNÓSTICO

Pesquisar sinais e sintomas adicionais:

Manifestações hemorrágicas
Dores ósseas e articulares
Febre e infecções
Hemorragia genital
Hemorragia TGI
Hepatoesplenomegalia
Linfadenomegalias
Icterícia
Manifestações neurológicas

Pesquisar condições que provocam ou facilitam o desenvolvimento de anemia:

Períodos de crescimento
Gravidez
Neoplasias
Insuficiência renal
Doenças crônicas
Hipotireoidismo

Diretrizes para Diagnóstico:

Drepanócitos-> HgSS, SC, S-talassemia
Hm em alvo-> HbC, SC, E,talassemias; hepatopatia
Esquizocitos-> Microangiopatia ou hemólise
Equinócitos-> Insuficiência renal
Acantócito-> Hepatopatia, abetalipoproteinemia, anorexia nervosa, hipotiroidismo, pós esplenectomia
Dacriócitos-> mielofibrose
Esferócitos-> Anemia hemolítica auto imune, esferocitose hereditária
Corpos de Heinz-> deficiência G6PD, hemoglobinopatias
Macroovalócitos-> Deficiência em B12 e em folatos
Pontilhado basófilo-> talassemia, anemia sideroblástica e veneno

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